Con el estudio de Roquin se intenta comprender los mecanismos moleculares de las enfermedades autoinmunes.
Los científicos del Helmholtz Zentrum München, de la Universidad Ludwig-Maximilians de Munich (LMU) y la Technische Universität München (TUM) han dado un paso importante para estar más cerca de comprender los mecanismos moleculares de las enfermedades autoinmunes.
Resolvieron la estructura tridimensional de la proteína Roquin cuando se une a ácido ribonucleico mensajero (ARNm). Los resultados revelaron que existe una gama mucho más amplia de socios vinculados a Roquin funcionalmente importantes de lo que se suponía anteriormente. Los nuevos hallazgos aparecen publicados en la revista Nature Structural & Molecular Biology.
La proteína Roquin, descubierta en 2005, controla la activación de células T y la diferenciación mediante la regulación de la expresión de ciertos mRNAs.
De este modo, ayuda a garantizar la tolerancia inmunológica y evita las respuestas inmunes contra los propios estructuras del cuerpo que pueden conducir a la enfermedad autoinmune.
Roquin es, pues, un regulator autoimmune de enfermedades inmunitarias que afectan a la población entre 5-10%. Por lo general estas enfermedades aparecen como resultado de influencias ambientales complejas cuando existe una predisposición genética. Sólo en casos raros el desarrollo de la enfermedad se determina por un solo gen mutado. Sin embargo, una única mutación en el gen Roquin en un modelo de ratón se demostró que era responsable del desarrollo de la enfermedad autoinmune: lupus eritematoso sistémico.
Esta mutación en la proteína Roquin también condujo a una alta susceptibilidad a la diabetes tipo 1, a la artritis reumatoide y al linfoma inducido por las células T angioinmunoblásticas.
La explicación de la estructura tridimensional del complejo Roquin-ARN
Un equipo interdisciplinar formado por los grupos de investigación dirigido por el Prof. Michael Sattler, el Dr. Dierk Niessing y el Prof. Vigo Heissmeyer en el Helmholtz Zentrum München, de la Universidad Ludwig-Maximilian (LMU) y la Technische Universität München (TUM) ha revelado una visión sin precedentes de cómo Roquin reconoce el ARN y realiza su unión y así controla las funciones de las células T.
Para ello, los científicos Dr. Andreas Schlundt, Gitta Heinz, y el Dr. Robert Janowski utilizan una plataforma cristalográfica de rayos X para determinar la estructura espacial de dicho complejo. La interacción de Roquin con ARN y parejas de unión adicionales se estudió en solución utilizando la resonancia magnética nuclear (RMN). Además, los investigadores pudieron confirmar la importancia biológica del reconocimiento molecular del ARN mediante el estudio de la regulación de genes Roquin-dependientes en los sistemas celulares.
Los resultados obtenidos ponen de manifiesto por primera vez las interacciones moleculares por las que Roquin reconoce en el ARNm de un gen, un motivo de unión. «Para nuestra sorpresa, estos resultados indican que hay una mayor variedad de modos de unión que juegan un papel funcional importante en la regulación genética de las células T», dice el Prof. Michael Sattler. «Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que Roquin regula un mayor número de genes de lo que se suponía anteriormente«, añade el Dr. Niessing.
Además de los ARNm que se une fuertemente y están regulados por Roquin, hay un número potencialmente mucho más grande de ARNms que están unidos más débilmente pero también son regulados por Roquin. «Sobre la base de estas conclusiones, ahora nos vamos a centrar en la comprensión de cómo los niveles de Roquin están reguladas en las células T, ya sea su unión con ARNms fuerte o débil y cómo experimentan una regulación diferente cuando la disponibilidad de esta proteína varía», explica el Prof. Vigo Heissmeyer.
Bases para el desarrollo de un tratamiento
Definir la interacción molecular entre Roquin y el ARN es un requisito previo para con-trolar la función de Roquin y usar su papel en estrategias terapéuticas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Por ello, los científicos están planteando estudios de seguimiento para averiguar cómo la función de Roquin puede ser manipulada.
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